抽一根烟就上瘾
吸烟的人，是累积多少根烟的结果？为什么戒烟如此困难？研究对脑的作用，可望发展出新的戒烟疗法！
■新研究推翻了抽烟需要多年才会上瘾的看法。针对抽烟所做的研究指出，像戒断、烟瘾，以及戒烟失败等成瘾症状，在刚开始抽烟的前几周就会出现。
■科学家提出新理论来解释这些发现，认为是大脑为抗衡尼古丁效应而迅速发展出来的适应措施。尼古丁效应逐渐消退之后，这些适应措施造成了戒断症状。
撰文：迪弗兰萨（Joseph R. DiFranza）
翻译：黄荣棋
当我还在实习成为一名家医科医师时，我学到了有关尼古丁成瘾的传统看法。医师一直都这么相信：人们抽烟是为了追求快感，并进而产生了心理依赖；尼古丁效应的让人越抽越多，当抽烟抽到某种程度（约每天五根）并使尼古丁长留血液时，就可能开始出现生理依赖，这通常发生于抽了好几千根烟的数年之后。一根香烟燃尽后的几小时，会经验到尼古丁的戒断症状：焦躁、易怒、无法专心等。根据这种说法，每天抽不到五根烟的人，是不会染上烟瘾的。
当我接触到一般病患时，我还是认为抽烟要抽上好几年才会上瘾。有次门诊时一位少女告诉我，她才抽了两个月的烟，却一直戒不了。我以为她与众不同，是个罕见的例外。在好奇心的驱使下，我访问了附近高中抽烟的学生，一位14岁的女孩说，她两度认真想要戒烟，但都没有成功，这可让我眼界大开，因为两个月来她每星期只抽了几根烟而已，但她所描述的戒断症状，听来就像我的一位每天抽两包烟的患者的哀号。无需每天抽烟就能迅速出现戒断症状，与我自以为知道的尼古丁成瘾性有诸多矛盾之处。因此当我追溯抽烟成瘾性传统看法的起源时，才发现我所知道的一切只不过是没有根据的专家臆测罢了。
青少年开始抽烟的几个星期之后，就可能会上瘾。有项研究指出，平均来说，青少年平均每星期只抽两根烟，就会开始出现成瘾症状。
过去10年来，我在美国国家癌症研究院与国家药物滥用研究所（NIDA）的资助下，探讨抽烟新手的尼古丁成瘾性。现在我知道，本文开头所描述的成瘾理论并不是真的。
我的研究支持的新假说是这么说的：大脑曝露于少剂量的尼古丁（甚至只要一根烟的量）之下就会产生变化，影响神经元进而产生抽烟的欲望。
这个假说一旦获得证实，将来或许可以提供研究人员一些方法，发展出新药与其他疗法来协助瘾君子戒除抽烟习惯。
无法克制吸烟的欲望
1997年，我与美国麻州大学医学院渥斯特分校的同事开始这项研究时，我们的第一个挑战是发展出一个可靠的方法来侦测最先出现的成瘾症状。我认为最能代表成瘾特性是失去自制能力，抽烟者必须花费心力才能戒烟或戒烟时会产生不适的现象。为侦测这种自主性的丧失，我设计了一份尼古丁成瘾（HONC），量表上的问题只要有一个回答为「是」，就代表已经开始上瘾了（详见附栏〈青少年尼古丁成瘾量表〉）。用HONC来测量尼古丁成瘾是最受肯定的方法，目前已有13种语言版本（这个量表也很容易修改做为其他药物的研究使用）。
我们在三年内以HONC重复测量几百位青少年，结果显示迅速成瘾的现象颇为常见。目前发现最可能开始出现烟瘾的时间，是在抽完第一根烟之后的一个月内；而每一项HONC症状，包括烟瘾与戒烟失败，可能出现于抽烟后的前几周。第一个戒断症状出现时，青少年平均每个星期只抽两根烟。这项结果颠覆了传统看法，并为抽烟何以会上瘾的原因提供了许多想像的空间。我在2000年2月提出这些数据，并且指出有些年轻人只抽了一、两根烟后就出现戒断症状，结果人们普遍把我当成是个没读懂教科书的教授。
新的假说
烟如何让人上瘾？
研究人员提出了新理论来解释抽烟新手何以这么快就产生戒断症状。这个模型虽有争议，但将来或许可以让我们更加了解抽烟的成瘾性。
健康的平衡
在非抽烟者的脑子里，欲求系统与抑欲系统处于平衡状态。欲求系统引发食欲行为（如吃东西），吃饱后抑欲系统会终止这个行为。
第一根烟
尼古丁会刺激抑欲系统，直到其活性远超过欲求系统。大脑迅速产生适应，大幅增强欲求系统的活性，试图恢复平衡。
戒断
尼古丁效应逐渐消退后，抑欲系统不再受到刺激而回到较低的活性状态。但因为受到戒断相关适应的促进作用，欲求系统超越了抑欲系统的活性，因而渴望可以抑欲的事──再抽一根烟。
许多外行人跟我说，根据他们的经验，我的方向是正确的。
但即便有科学家相信我，也不会有人愿意以学术声誉做为赌注公开承认。怀疑者比比皆是：怎么可能这么快就上瘾？血液里没有尼古丁持续存在，抽烟者怎么可能出现戒断症状？
时间证明我是对的。加拿大马吉尔大学的欧洛夫琳（Jennifer O' Loughlin）、美国哥伦比亚大学的坎德尔（Denise Kandel）以及纽西兰欧克兰大学的史克瑞格（Robert Scragg）等研究团队重覆了我所有的发现。现在有10几个研究证实，抽烟新手常会出现尼古丁戒断症状，在这些人当中，有10%的人是在抽第一根烟之后的两天内出现症状，2535%的人则在一个月内出现症状。一项针对纽西兰年轻人的大规模研究指出，有25%的人在抽了14根烟之后出现症状，而且，越早出现HONC症状的年轻人，日后每天抽烟的机率提高了将近200倍。
这些结果点出一个问题，光靠一根香烟的尼古丁，如何能让大脑改变到产生成瘾性。先前实验动物研究发现，长期曝露于高剂量的尼古丁（等于每天13包香烟），神经元上对尼古丁有高亲和力的尼古丁受体数目会增加。而尸体解剖指出，抽烟者的大脑额叶、海马与小脑增加了50~100%的受体数目。
我说服了美国杜克大学的教授史罗金（Theodore Slotkin）研究造成受体增加所需要的尼古丁最低剂量。他的团队连续几天投给大鼠少量的尼古丁（相当于一、两根烟），发现参与长期的海马第二天就出现受体增加的现象。加州大学洛杉矶分校的布罗迪（Arthur Brody）与同事后来发现，一根烟的尼古丁足以与大脑88%的尼古丁受体结合，他们虽不清楚尼古丁受体增加在烟瘾上扮演什么角色，但是这些结果指出了可能发生的生理变化，说明青少年在抽第一根烟之后的两天内，有可能产生戒断症状。
根据成瘾研究人员的解释，戒断症状来自药物造成的衡定适应──身体试图维持其功能与化学物质的平衡。举例来说，某些成瘾药物会增加神经传递物（神经元间传递讯号的分子）的产量，身体的因应之道就是找出方法来抑制这些化学物质，但使用者一停用药物，抑制就变得太过而出现戒断行为。我们知道，这些戒断相关适应措施可以在抽完第一根烟之后迅速产生，因为其他成瘾性药物像是吗啡，也可以迅速产生类似的变化，大多数长期抽烟者都会发现，抽完每根香烟后，只能撑个一、两小时，就必须再点下一根烟，而抽烟新手则可以等个几星期。
令人惊讶的是，在成瘾初期，一根烟可以抑制戒断症状达数周之久，虽然体内的尼古丁一天之内就已消失无踪。这是因为尼古丁冲击大脑的事件结束之后，作用还会持续存在。尼古丁会在脑中刺激生物化学分子参与的线路，包括乙醯胆碱、多巴胺、γ胺基丁酸（GABA）、麸胺酸、正肾上腺素、类鸦片胜肽，以及血清张力素。一剂尼古丁可以增加大鼠海马正肾上腺素的合成超过一个月之久，而且对某些神经与功能的效应可持续数周之久。这些现象是否与戒断有关，不得而知，但可以确知的是，尼古丁的作用远远超过出现于大脑的时间。
尼古丁的作用
尼古丁戒断：症状包括烟瘾、焦躁、神经质、易怒、注意力无法集中，以及难以入眠等。
戒断潜伏期：前一根烟到戒断症状出现之间没有症状的期间。抽烟多年后可以让这段潜伏期从以周计算缩短至以日计算。依赖相关耐受性：这个机制让戒断潜伏期逐渐缩短。
戒烟相关适应：这个机制会抑制欲望，类似模拟尼古丁的作用。成功戒烟者会出现这种适应，以对抗持续存在的依赖相关耐受性。
前一根烟与戒断出现之间的无症状期间，称为戒断潜伏期（LTW）。抽烟新手的戒断潜伏期较长，一根烟足以撑几个星期，但反覆抽烟之后会出现耐受性，每根烟的效应逐渐减弱；戒断潜伏期缩短，抽烟间距必须越来越短才足以避免戒断症状，这种戒断潜伏期逐渐缩短的现象称为依赖相关耐受性。相较于隔天就出现的戒断相关适应，依赖相关耐受的出现需要花很长的时间，可能需要长达数年戒断潜伏期才会缩短到足以让人每天抽五根烟。就此而言，戒断事实上才是造成长期抽烟抽得很凶的原因，而不是人们先前认为的相反原因。
颠覆传统理论
我一直怀疑抽烟者因为抽烟带来的快感而上瘾的说法，因为我遇见的大部份烟瘾患者都很讨厌这个习惯。传统想法要是正确的话，那么烟瘾最深的人岂不是最能享受抽烟快感的人？美国NIDA的莫尔强（Eric Moolchan）证实，青少年虽会随着时间增长而烟瘾越来越重，但抽烟的快感却是递减的。我们需要一个新理论来解释这些发现。
我虽为理解尼古丁的迅速成瘾而感到头大，却也发现了一个吊诡的现象。对一般观察者而言，尼古丁的唯一作用显然是暂时解除对尼古丁的渴望，不过也只有曾经接触过尼古丁的人才会有这种渴望。但一个药物如何能同时产生并抑制渴望呢？我开始怀疑，尼古丁立即的直接作用是抑制欲望，而这个作用可能放大到极端，因为后续的尼古丁剂量要比第一个剂量产生更强的反应（这是所有成瘾药物共有的现象，称为致敏性）。之后大脑也许会迅速产生戒断相关适应来对抗尼古丁的作用，借以回复衡定平衡，但当尼古丁作用消退之后，这些适应措施就会刺激人们再点燃一根烟的欲望。
根据这个致敏衡定的理论，尼古丁会上瘾不是因为尼古丁让人产生快感，而纯粹是因为尼古丁会抑制渴望。由于尼古丁会刺激神经元，我想像它会活化脑中抑欲系统里的神经细胞，之后，这个假想系统的活化，会使欲求系统的活性受到抑制。欲求系统与抑欲系统互补，功能与角色应该是接受感觉输入（像是视觉与嗅觉），再与记忆中的报偿对象（像是食物）比对，然后产生渴望来强化并指导食欲行为（像是吃东西）。而欲求系统的功能角色应该是提供满足感，好让动物在适当状况下停止食欲行为。
由于身体会试图维持这两套系统的平衡，尼古丁抑制欲求系统，就会促进戒断相关适应行为，来加强欲求系统的活性。在戒断期间，尼古丁的抑制作用已然消退，欲求系统可能还维持在兴奋状态，因而产生抽下一根烟的渴望（见第40页〈烟如何让人上瘾？〉）。脑活性的变化，源自神经元受体组成的迅速改变，这就可以解释何以青少年在只抽了一根烟之后，就会开始渴望第二根烟。
最先支持这个假说的是针对许多人所做的功能性磁共振造影（fMRI）研究，这些研究指出，引起人们对尼古丁、酒精、古柯碱、类鸦片与巧克力的渴望，会增加前扣带回与其他额叶脑区的代谢活性，这些发现暗示有欲求系统的存在。韩国的医学研究者林铉国（音译）及同事最近发现，尼古丁会抑制这个系统，这些研究人员证实，事先给予受测者尼古丁，可以阻断伴随提示引发渴望的脑区域活化模式。
这个致敏衡定模型也可以解释依赖相关耐受性。重复抑制欲求系统的活性，会引发另一种衡定适应措施，透过缩短尼古丁抑制作用的时效来刺激渴望。前面提过，耐受性出现的时间远比戒断相关适应措施慢得多，不过一旦出现之后，耐受性就会变得根深柢固。青少年虽然通常需要两年或更久的时间，才会到达每天抽五根烟的地步，但是我注意到，当我的患者停止抽烟后又继续抽烟时，即便是已经很长没抽烟了，也只需要几天的工夫就会恢复到原先的抽烟程度。
我与美国麻州费契堡州立学院的威尔曼（Robert Wellman）在一项研究中探讨这个现象。我们找了2000名瘾君子，问他们戒烟之前抽得多凶？戒烟后维持多久？再度抽烟之后马上抽多少？戒烟三个月的瘾君子，复发之后所抽的烟量约为戒烟前的40%，这代表戒断潜伏期已经变长了。我们相信，两根烟之间无欲期的增长，是因为戒断相关适应会在禁烟期的前几个星期内消失。不过，持续抽烟之后，戒断相关适应迅速产生，而且在往后的几个星期，持续抽烟者发现他们必须抽得跟以前一样多才行。
不过我们也发现，三个月以上的戒烟者，不会有额外的戒断潜伏期变化。即便是在戒烟多年之后，持续抽烟的程度也约是戒烟前的40%，通常是每天六、七根左右。这项发现暗示着，耐受性的增加是永久的；持续抽烟者永远无法像新手一样，一根香烟就可以压抑住那么多的渴望。换言之，瘾君子的脑子永远无法回到最初的状态。
青少年尼古丁成瘾量表
研究人员利用下列问题来认定青少年抽烟者是否已经上瘾。以下问题只要有一个回答为「是」，就代表已经上瘾了。
你是否有曾经想要戒烟却失败的经验？
你现在抽烟是因为真的难以戒掉吗？你曾经觉得你好像有了烟瘾吗？
你曾经有过想要抽烟的强烈欲望吗？
你曾经觉得真的非抽烟不可吗？在不该抽烟的地方（像学校），你是否无法抗拒不抽烟？
当你试着戒烟（或当你不抽烟一段时间）时：你会因为不能抽烟而无法专心吗？
你会因为不能抽烟而感到容易被激怒吗？你会感到强烈的抽烟需求或渴望抽烟吗？
你会因为不能抽烟而感到紧张、不安或吗？
但如果依赖相关耐受性会刺激欲求系统且永不消失，为何以前是瘾君子的人不会一直抽烟下去呢？我们的研究对象无法告诉我们，为何他们对尼古丁的渴望减低，因此我从致敏衡定理论来推测。我的推论是，戒烟者必须发展出戒烟相关适应措施，来模拟尼古丁的作用，以抑制欲求系统并回复平衡。停止抽烟并不会让大脑无声无息地回复正常功能，而是引发神经的重塑，在这段变动期间，已经戒烟者的脑子里会出现新的适应，由于这些适应，已经戒烟者的脑子既不像瘾君子，也不像不吸烟者。
为检验这个推论，史罗金与同事比较了未给予尼古丁之前、给予尼古丁时、戒断中，以及长期戒断后的大鼠的脑。他们的证据清楚指出，大鼠脑皮质透过乙醯胆碱与血清张力素来传递讯息的神经元，其功能有明显的改变，这些改变只有急性戒断期间才会出现。一如所料，「已戒烟鼠」脑中产生的适应，不会出现在「抽烟鼠」或「不抽烟鼠」身上。而且，韩国天主教大学医学院的林熙真（音译）及同事研究促进神经可塑性的脑源神经营养因子，发现戒烟者的脑子有重塑的现象，已经戒烟者在戒烟两个月之后，其含量增至三倍。
因此戒烟相关适应似乎可以藉由抑制欲求系统来对抗依赖相关适应，终至不再迫使已戒烟者点上一根烟。环境中的吸烟提示还是有可能会引发烟瘾，不过，长期戒烟者一旦受不了诱惑而再抽上一根，尼古丁就会再度强力抑制欲求系统的活性。之后戒烟相关适应将让情势更加恶化。因为这些适应模拟了尼古丁的效应，必须先被移除才能回复平衡，一旦尼古丁效应消退之后，依赖相关适应就又像脱缰野马般地刺激欲求系统，在强烈欲求之下，持续抽烟者每天会需要六、七根香烟才能将状况控制下来。
瘾君子的新希望
这个成瘾理论绝非是最流行的理论。我认为成瘾性是个生理意外，由于许多人靠「成瘾的根本在心理而非生理」这个假设吃饭，我不期望自己的想法会太受欢迎。无论致敏衡定理论是否正确，很清楚的是，第一根烟的尼古丁就足以重塑大脑。虽然有人或许会质疑，该用哪种准则来正确诊断成瘾，但无庸置疑的是，青少年在抽了第一根烟之后，很快就出现许多上瘾的症状，这个发现点出政府在拒烟宣传上增加经费的重要性（最近几年的宣传经费已经减少）。
影像证据
尼古丁对脑的作用
最近的研究证实，尼古丁会迅速改变大脑生理。作者与美国麻州大学医学院比较神经影像中心的金恩（Jean A. King）连续五天给予大鼠尼古丁后，利用功能性磁共振造影来测量脑部的代谢活性。第一剂尼古丁造成的反应较有限（左边影像的红色区域），但第五剂的脑活性（右边影像）就更广泛与更强烈许多（黄色区域）。这些结果指出，脑子很快就对尼古丁产生致敏性，几剂尼古丁之后就出现成瘾现象。
给予第一剂尼古丁后的脑影像
给予第五剂尼古丁后的脑影像
要完全检验我的理论，研究人员需要可靠的方法来侦测人类的致敏性。我与麻州大学比较神经影像中心的金恩（JeanA.King）及其同事合作，利用fMRI证实大鼠的尼古丁致敏作用，比较大脑影像对第一剂尼古丁与四天后给予的第五剂尼古的反应指出，前扣带回与海马等区域的脑功能有显著的变化。我们刚从NIDA获得经费补助，利用fMRI来看抽烟者的致敏性，将来则想确定哪个脑区域参与了抑欲系统与欲求系统。
我们的长期目标是要找出药物，透过控制这些系统来治疗或治愈烟瘾。尼古丁取代疗法虽然使戒烟成功率增加了两倍，但失败者还是远远多过成功者。致敏衡定理论指出，我们需要的是一种可以抑制渴望、又不会刺激代偿反应的疗法，因为代偿反应最后只会让渴望更加恶化而已。更了解成瘾的过程，也许可以协助研究人员发展新疗法，把瘾君子从尼古丁的泥淖中解放出来。
关于译者
黄荣棋长庚大学医学院生理暨药理学科副教授，主要研究哺乳动物生物时钟与细胞离子通道表现。
关于作者
迪弗兰萨是一位家医科医师，出身美国麻州大学医学院渥斯特分校。迪弗兰萨25年来就像烟草业的芒刺，他曾鼓吹禁止烟草业贩售产品给孩童，而且也由于他的研究与他对美国联邦贸易委员会提出申诉，结束了恶名昭彰的骆驼牌香烟广告。迪弗兰萨目前接受辉瑞药厂的资助，研究其烟瘾理论能否解释戒烟医疗的成效。
延伸阅读
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The Development of Symptoms of Tobacco Dependence in Youths: 30-Month Follow-up Data from the DANDY Study. Joseph R. DiFranza, Judith A. Savageau, Kenneth Fletcher, Judith K. Ockene, Nancy A. Rigotti, Ann D. McNeill, Mardia Coleman and Constance Wood in Tobacco Control, Vol. 11, No. 3, pages 228–235; September 2002.
A Sensitization-Homeostasis Model of Nicotine Craving, Withdrawal, and Tolerance: Integrating the Clinical and Basic Science Literature. Joseph R. DiFranza, Robert J. Wellman in Nicotine & Tobacco Research, Vol. 7, No. 1, pages 9–26;February 2005.
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